指南目的

为原发性肛管和肛缘鳞状细胞癌的确定性治疗指征提供循证建议。

• 为原发性肛管和肛缘鳞状细胞癌的确定性治疗提供循证建议

肛门癌概述

• 发病率上升：过去20年发病率稳步上升，黑人男性和白人女性发病率及死亡率最高，年轻患者发病率也在增加，尤其是晚期患者
• 与HPV相关：近90%的病例与人类乳头瘤病毒有关
• 免疫抑制风险高：HIV患者患癌风险比普通人群高约19倍
• 治疗特点：多数患者为局部区域疾病，现代采用放化疗综合治疗，可保留器官，避免永久性结肠造口，但放化疗有急慢性毒性

方法

任务组构成

• 由放射、医学和外科肿瘤学家、医学物理学家和患者代表组成的多学科团队，与美国临床肿瘤学会（ASCO）和外科肿瘤学会合作制定。
• 多学科团队：包括放射、医学和外科肿瘤学家、医学物理学家和患者代表
• 合作组织：与美国临床肿瘤学会（ASCO）和外科肿瘤学会合作，提供代表和同行评审

文件审查与批准

• 经15位官方同行评审，于2024年9 - 10月在ASTRO网站征求公众意见，最终获ASTRO董事会批准，并得到欧洲放射治疗与肿瘤学会等组织认可。
• 同行评审：由15位官方同行评审并修订
• 公众意见：2024年9 - 10月在ASTRO网站发布征求公众意见
• 最终批准：经ASTRO董事会批准，获欧洲放射治疗与肿瘤学会等组织认可

证据审查

• ASTRO和ASCO联合提交提案，由明尼苏达大学循证实践中心进行独立文献审查和分析。纳入2000年1月至2023年5月发表的相关研究，并于2024年3月4日更新，共纳入32项研究进行数据提取。任务组对被AHRQ排除但与研究结果相关的研究进行审查或重新评估，又纳入41项研究。
• 联合提案：2022年5月ASTRO和ASCO联合向相关机构提交证据审查提案，获资助
• 文献搜索：AHRQ对多个数据库进行系统搜索，纳入特定标准研究，共32项研究用于数据提取
• 补充研究：任务组对AHRQ排除但与结果相关的研究进行审查，增加41项研究

指南范围

• 适用人群：I - III期成年肛门鳞状细胞癌患者（包括肛管和肛缘）
• 主要内容：明确放疗、全身治疗和手术的适应症，提供放疗计划建议，总结疗效评估和随访建议
• 排除内容：辅助治疗、寡转移疾病放疗等其他重要问题

关键问题与建议

KQ1：放疗、全身治疗或手术的指征

治疗方案选择

• 推荐对局部肛门癌患者采用同步5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）加丝裂霉素（MMC）的放化疗作为确定性治疗。
• 有显著症状（如梗阻、瘘管或失禁）的患者，在开始确定性治疗前可考虑手术改道。
• 接受确定性放化疗的患者，目前不建议常规进行诱导或维持化疗。
• 对于特定人群（如老年患者和HIV患者），缺乏降低治疗强度的证据。
• 用顺铂替代MMC进行放化疗可能不会导致结果差异，有条件推荐顺铂作为MMC的替代方案。
• 卡培他滨可作为5 - FU的替代方案。
• 放化疗推荐：对于新诊断的局部肛门癌患者，推荐使用5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）加丝裂霉素（MMC）的放化疗作为确定性治疗；肠梗阻等患者可在治疗前考虑改道手术
• 顺铂替代：对于接受确定性放化疗的患者，有条件推荐使用顺铂替代MMC
• 卡培他滨替代：推荐卡培他滨替代5 - FU用于确定性放化疗

局部切除的适用情况

• 对于cT1N0肛缘和浅表浸润性肛管癌且无高危组织学特征的患者，若能获得足够手术切缘、保留括约肌功能并确保密切随访，有条件推荐局部切除。
• 对于特定的cT1N0肛门边缘和浅表浸润肛管癌患者，有条件推荐局部切除，但需满足手术切缘等条件
• 适用于特定情况
  • cT1N0 肛门边缘癌和无高危组织学特征的浅表浸润性肛管癌
  • 获得足够手术切缘（肛管癌≥2mm，肛门边缘癌≥1cm）
  • 可保留括约肌功能
  • 能确保密切随访

KQ2：合适的放疗技术

• 推荐对接受外照射放疗（EBRT）的肛门癌患者使用调强放疗（IMRT，包括容积调强弧形治疗VMAT），鼓励每日进行图像引导以验证靶区定位。
• 其他技术：目前缺乏支持或反对使用近距离放疗和质子治疗的证据，但质子治疗在再照射或光子IMRT无法满足危及器官剂量限制时可能有作用。
• 推荐技术：强度调制放疗（IMRT）等
• 外照射放疗（EBRT）
  • 推荐 IMRT（包括 VMAT）
  • 鼓励每日图像引导以验证靶区定位
• 近距离放疗
  • 缺乏足够证据支持或反对使用

KQ3：合适的放疗剂量分割方案、靶区体积和剂量限制

靶区体积

• 应包括原发肿瘤/肛管和直肠，以及直肠系膜、骶前、髂内和髂外、闭孔和腹股沟淋巴结。
• 纳入CTV范围：原发肿瘤及边缘、肛管、直肠、直肠系膜淋巴结、骶前淋巴结、髂内外淋巴结、闭孔淋巴结和腹股沟淋巴结
• 靶体积：包括原发肿瘤、肛管、直肠及相关淋巴结
• 临床靶区（CTV）应包括原发肿瘤及边缘、肛管、直肠等

剂量分割

• 原发肿瘤应在25 - 33次分割中接受4500 - 5940 cGy的剂量，临床受累淋巴结应在28 - 30次分割中接受5040 - 5400 cGy的剂量，选择性淋巴结体积应在20 - 30次分割中接受3600 - 4500 cGy的剂量，具体取决于疾病阶段和放疗方法。
• cT1 - T2 期肛门癌：25 - 28 次分割照射，剂量 4500 - 5040 cGy；cT2 肿瘤≥4cm，可考虑更高剂量
• cT3 - 4 期肛门癌：28 - 33 次分割照射，剂量 5320 - 5940 cGy
• 剂量分割：原发肿瘤4500 - 5940cGy，分25 - 33次；临床累及淋巴结5040 - 5400cGy，分28 - 30次；选择性淋巴结区域3600 - 4500cGy，分20 - 30次
• 原发肿瘤
  • cT1 - T2 肛门癌：4500 - 5040 cGy，分 25 - 28 次
  • cT2 肿瘤≥4cm 或淋巴结阳性：可考虑更高剂量
  • cT3 - 4 肛门癌：5320 - 5940 cGy，分 28 - 33 次

淋巴结

• 淋巴结阴性：序贯放疗追加剂量，全选择性（未累及）淋巴结体积给予 3600 cGy，真骨盆给予 4500 cGy（可选）
• 淋巴结阳性
  • 序贯放疗追加剂量：全选择性（未累及）淋巴结体积给予 3600 cGy，真骨盆和阳性淋巴结区域给予 4500 cGy，阳性淋巴结给予 5040 - 5400 cGy
  • 同步推量照射：选择性（未累及）淋巴结体积给予 4000 - 4200 cGy（28 次）或 4500 cGy（30 次），临床阳性淋巴结给予 5040 - 5400 cGy（28 - 30 次）

时间

• 避免放化疗总治疗时间延长超过 4 天，以提高无进展生存期
• 避免放化疗总治疗时间延长超过 4 天

KQ4：确定性治疗后的合适监测策略

• 监测项目：包括临床/指诊、肛门镜检查、计算机断层扫描、磁共振成像和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描等。
• 监测时间：指南未明确提及具体监测时间。
• 监测内容：包括临床/指诊、肛门镜检查、CT、MRI和PET/CT等的时间安排

正常组织剂量目标

骨髓

• 轮廓定义：整个骶骨、髂嵴、髋臼和近端股骨
• 剂量限制：平均剂量<20 - 30 Gy，V10Gy<70 - 90%
• 临床终点：急性≥3 级血液学毒性

全肠袢

• 轮廓定义：单个肠袢最外缘，上至PTV上界，下至骨盆最下缘
• 剂量限制：V55Gy<0.5 - 6cc，D0.03cc<52 - 59 Gy
• 临床终点：晚期≥2 - 3 级胃肠道毒性

小肠袢

• 轮廓定义：单个小肠袢外缘
• 剂量限制：V35Gy<40 - 150cc，V45Gy<20 - 60cc，D0.03cc<50 - 56 Gy
• 临床终点：急性和晚期≥2 - 3 级胃肠道毒性

膀胱

• 轮廓定义：膀胱外壁
• 剂量限制：D50%<35 - 45 Gy，D5%<50 - 56 Gy
• 临床终点：急性膀胱炎

生殖器

• 轮廓定义：男性为阴茎和阴囊，女性为外阴（上至耻骨联合水平）
• 剂量限制：D50%<20 - 35 Gy
• 临床终点：急性≥2 级皮肤毒性

臀裂

• 轮廓定义：臀裂内 5mm 皮肤及两侧各延伸 1cm
• 剂量限制：D0%<20 - 3 Gy
• 临床终点：急性≥2 级皮肤毒性

股骨头

• 轮廓定义：股骨至坐骨结节水平
• 剂量限制：D50%<30 - 45 Gy，D5%<44 - 55 Gy
• 临床终点：晚期股骨头骨折

阴道壁 - PTV

• 轮廓定义：阴道扩张器周围 5mm 区域（不包括 PTV 内部分）
• 剂量限制：D50%<30 - 40 Gy
• 临床终点：晚期阴道狭窄

治疗后监测策略

治疗反应评估

• 临床完全缓解（cCR）：临床检查和影像学检查无残留原发和淋巴结疾病
• 监测时间：放化疗后 2 - 3 个月密切监测，约 6 个月后再活检或进行挽救治疗
• 早期评估及后续治疗决策
• 肿瘤正在消退患者：密切监测约 6 个月
• 辅助检查：有条件推荐横断面成像

监测方法

• 体格检查：包括腹股沟淋巴结检查、直肠指检（DRE），可联合或不联合肛门镜检查
• 横断面成像：作为体格检查的辅助手段，可考虑骨盆 CT、骨盆 MRI 或 FDG - PET/CT

临床完全缓解后的监测

• 体格检查
  • 0 - 2 年：每 3 个月一次
  • 2 - 3 年：每 6 - 12 个月一次
  • 4 - 5 年：可选每年随访一次
• 横断面成像：至少每年一次，直至第 2 年
• 达到 cCR 患者
  • 体格检查监测频率
  • 横断面成像监测频率
• 监测频率
  • 前2年约每3个月一次
  • 第2 - 3年每6 - 12个月一次
  • 第4 - 5年可选择每年随访一次
• 监测策略
  • 临床检查：直肠指检和腹股沟淋巴结检查，可联合或不联合内镜检查
  • 内镜检查：可增加临床诊断信心，但非必需
  • 影像学检查：CT、FDG - PET/CT或盆腔MRI，根据临床情况和检查可及性个体化选择

当代合作组试验中的监测方案

• RTOG 0529
  • 临床检查：化疗放疗后第1年每3个月一次，第2 - 3年每6个月一次，第4 - 5年每年一次
  • 内镜检查：首次监测时进行，之后由治疗团队决定
  • CT检查：首次监测时进行，之后每年一次，持续2年
  • 其他影像学检查：可选择FDG - PET/CT替代CT，首次监测时可选择盆腔MRI
• ECOG - ACRIN EA2165 (NCT03233711)
  • 临床检查：化疗放疗后第1 - 2年每3个月一次，第3 - 5年每6个月一次
  • 内镜检查：化疗放疗后2年内每6个月一次
  • CT检查：第1 - 2年每6个月一次，第3年每年一次
  • 其他影像学检查：根据临床需要进行，FDG - PET/CT为可选，不替代CT扫描
• ECOG - ACRIN EA2182 (NCT04166318)
  • 临床检查：化疗放疗后第0 - 2年每3个月一次，第3年每6个月一次，第4 - 5年每年一次
  • 内镜检查：化疗放疗后6、12、24和36个月进行
  • CT检查：化疗放疗后第1 - 3年每年一次
  • 其他影像学检查：化疗放疗后3和6个月可选择盆腔MRI或FDG - PET/CT，MRI可替代CT进行腹部和盆腔的年度检查

结论与未来方向

• 这些循证建议为局部肛门鳞状细胞癌的确定性治疗提供了临床实践指导。未来研究将进一步优化早期和晚期疾病的最佳放疗剂量、替代全身治疗药物的使用、自适应放疗的作用以及其他减少长期治疗相关毒性的策略。
• 治疗原则：肛门癌可治愈，治疗需多学科综合且个体化，避免治疗不足或过度治疗
• 研究策略：合作组正在研究局部区域疾病的治疗策略，如早期患者的降阶梯治疗和局部晚期患者的升阶梯治疗
• 未来研究：未来研究将进一步优化早晚期疾病的最佳放疗剂量、替代全身治疗药物、自适应放疗的作用等
• 治疗原则：多学科、个体化治疗，避免治疗不足或过度治疗
• 研究策略
  • 局部区域疾病：早期患者进行治疗降级试验，局部晚期患者进行治疗强化试验
  • 降低毒性：自适应放疗，根据患者解剖变化调整放疗计划
  • 生物标志物：循环肿瘤DNA是有前景的预测生物标志物
  • 功能康复：优化肛门和阴道功能康复，提高患者生活质量